ХУМИРА^® HUMIRA

Раствор для п/к введения опалесцирующий, слегка окрашенный.

Вспомогательные вещества: маннитол - 9.6 мг, лимонной кислоты моногидрат - 1.044 мг, натрия цитрат - 0.244 мг, натрия гидрофосфата дигидрат - 1.224 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат - 0.688 мг, натрия хлорид - 4.932 мг, полисорбат 80 - 0.8 мг, вода д/и - 759.028-759.048 мг, натрия гидроксид для коррекции рН - 0.02-0.04 мг.

0.8 мл - шприцы однодозовые бесцветного стекла (1) в комплекте с салфеткой спиртовой - блистеры (1) - пачки картонные.
0.8 мл - шприцы однодозовые бесцветного стекла (1) в комплекте с салфеткой спиртовой - блистеры (2) - пачки картонные.
0.8 мл - флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с шприцем пластиковым в блистере, насадкой на флакон в блистере, иглой инъекционной с соединением Люэра в блистере, 2 салфетками спиртовыми - пачки картонные.

Иммунодепрессивный препарат. Адалимумаб представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело, пептидная последовательность которого идентична IgG1 человека. Адалимумаб селективно связывается с ФНОα и нейтрализует его биологические функции за счет блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами к ФНОα. ФНОα - это естественный цитокин, который принимает участие в регуляции нормального воспалительного и иммунного ответа. Повышенную концентрацию ФНОα обнаруживают в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом. ФНОα играет важную роль в развитии патологического воспаления и разрушения суставной ткани, характерных для этих заболеваний. Повышенные концентрации ФНОα также обнаруживаются в псориатических бляшках. При бляшечном псориазе лечение адалимумабом может привести к уменьшению толщины бляшек и уменьшению инфильтрата в клетках воспаления. Взаимосвязь данного клинического эффекта адалимумаба с механизмом его действия не установлена.

Адалимумаб модулирует также биологические ответные реакции, которые индуцируются или регулируются ФНОα, включая изменения содержания молекул адгезии, вызывающих миграцию лейкоцитов.

У больных ревматоидным артритом адалимумаб вызывает быстрое снижение концентраций острофазных показателей воспаления (С-реактивного белка и СОЭ) и сывороточных концентраций цитокинов (интерлейкин-6). Уменьшение концентраций С-реактивного белка также наблюдалось у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом или болезнью Крона. Кроме того, отмечается снижение сывороточной активности матриксных металлопротеиназ (ММП-1 и ММП- 3), вызывающих ремоделирование тканей, которое лежит в основе разрушения хряща.

Всасывание

Адалимумаб всасывается и распределяется медленно и достигает C_max примерно через 5 дней. Абсолютная биодоступность препарата при однократном п/к введении 40 мг адалимумаба составляет 64%.

У пациентов с болезнью Крона, которым назначают Хумиру в стартовой дозе 160 мг на 0 неделе и последующую дозу 80 мг на 2-й неделе, C_max адалимумаба достигается на 2-й и 4-й неделе и составляет примерно 12 мкг/мл.

Распределение

V_d при однократном в/в введении составляет от 4.7 до 6 л, что указывает на практически одинаковое распределение адалимумаба в крови и во внесосудистых жидкостях.

Концентрация адалимумаба в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом составляет от 31 до 96% от сывороточной.

C_ss адалимумаба при п/к применении в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели у больных ревматоидным артритом в конце интервала дозирования составляет около 5 мкг/мл (без одновременного приема метотрексата) и 8-9 мкг/мл (на фоне одновременного применения метотрексата). При увеличении дозы адалимумаба в интервале 20 мг, 40 мг и 80 мг 1 раз в 2 недели и 1 раз в неделю п/к отмечено почти линейное увеличение сывороточных концентраций адалимумаба в конце интервала дозирования.

При назначении адалимумаба в дозе 40 мг в монотерапии 1 раз в 2 недели средняя C_min препарата у пациентов с псориазом составила 5 мкг/мл.

У пациентов с болезнью Крона C_ss составляет приблизительно 7 мкг/мл и наблюдается на 24-й и 56-й неделях поддерживающей терапии с применением Хумиры в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели.

Выведение

Адалимумаб выводится медленно, клиренс обычно не превышает 12 мл/ч. T_1/2 составляет, в среднем, 2 недели и варьирует от 10 до 20 дней. Клиренс и T_1/2 существенно не меняются при введении препарата в дозе 0.25-10 мг/кг, а T_1/2 сходен при в/в и п/к введении препарата.

При длительном применении (более 2 лет) клиренс адалимумаба не изменяется.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Отмечена тенденция к возрастанию клиренса адалимумаба в зависимости от массы тела и наличия антител к адалимумабу.

Возраст оказывает минимальное влияние на клиренс адалимумаба.

Различий показателей фармакокинетики (с поправкой на массу тела) у пациентов разного пола и расовой принадлежности не выявлено.

Сведений о фармакокинетике адалимумаба у больных с нарушением функции печени или почек нет.

— среднетяжелый и тяжелый активный ревматоидный артрит (в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами);

— активный псориатический артрит (в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами);

— активный анкилозирующий спондилит;

— болезнь Крона (среднетяжелой или тяжелой степени) при неадекватном ответе на традиционную терапию или при неэффективности (или снижении эффективности) инфликсимаба;

— хронический бляшечный псориаз (среднетяжелой и тяжелой степени), когда показана системная терапия или фототерапия и когда другие варианты системной терапии не являются оптимальными;

— ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте от 4 до 17 лет в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Препарат вводят п/к.

Взрослым при ревматоидном артрите, псориатическом артрите и анкилозирующем спондилите рекомендуемая доза препарата Хумира^® составляет 40 мг 1 раз в 2 недели. При назначении препарата Хумира^® терапия ГКС, НПВП (в т.ч. салицилатами), анальгетиками (наркотическими и ненаркотическими), метотрексатом и другими базисными противоревматическими препаратами может быть продолжена.

У некоторых больных, не получающих метотрексат, может быть достигнут дополнительный эффект при увеличении кратности применения препарата Хумира^® до 40 мг 1 раз в неделю.

При болезни Крона рекомендуемый режим дозирования - 160 мг в 1-й день (по 40 мг 4 раза/сут или по 40 мг 2 раза/сут последовательно в течение двух дней), через 2 недели (на 15-й день) - 80 мг, еще через 2 недели (29-й день) назначают поддерживающую дозу - 40 мг 1 раз в 2 недели. При назначении препарата Хумира^® терапия аминосалицилатами, ГКС и/или антиметаболитами (меркаптопурин и азатиоприн) может быть продолжена.

Пациенты, наблюдающие уменьшение ответа на лечение препаратом, могут получить дополнительный эффект от повышения дозы препарата Хумира^® до 40 мг 1 раз в неделю.

Некоторые пациенты могут не отвечать на терапию препаратом Хумира^® в течение первых 4-х недель, однако лечение следует продолжить, т.к. положительный эффект может быть достигнут в течение 12 недель. Решение о прекращении терапии может быть принято в случае, если не отмечается терапевтический эффект в течение этого периода.

При хроническом бляшечном псориазе начальная доза для взрослых пациентов составляет 80 мг. Поддерживающая доза – по 40 мг 1 раз в 2 недели, начиная через неделю после начальной дозы.

Применение препарата Хумира^® у детей младше 4 лет при ювенильном идиопатическом артрите не изучалось. Данные, касающиеся применения препарата у детей с массой тела менее 15 кг, ограничены.

При ювенильном идиопатическом артрите детям в возрасте от 4 до 12 лет препарат Хумира^® назначают в дозе 24 мг/м² площади поверхности тела, при этом максимальная доза составляет 40 мг. Препарат вводят п/к 1 раз в 2 недели. Объем инъекции определяют исходя из роста и массы тела пациента (см.таблицу).

Для пациентов, которым необходимо введение менее 40 мг, необходимо использовать препарат Хумира^® во флаконе.

Таблица. Дозы препарата Хумира^® (мл) исходя из роста и массы тела пациентов детского возраста с ювенильным идиопатическим артритом.

Часть 1

Часть 2

Детям в возрасте от 13 до 17 лет назначают по 40 мг 1 раз в 2 недели вне зависимости от площади поверхности тела.

Клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения. Решение о прекращении терапии может быть принято в случае, если пациент не получает эффекта от лечения в течение этого периода.

Способ применения препарата Хумира^®

Лечение препаратом Хумира^® проводится под контролем врача. Если врач считает это возможным, то после соответствующего обучения технике п/к инъекций, больные могут самостоятельно вводить себе препарат.

Препарат Хумира^® вводят п/к в область бедра или живота. Перед введением следует осмотреть раствор на предмет наличия посторонних частиц и изменения цвета.

Адалимумаб не следует смешивать в одном шприце или флаконе с любыми другими лекарственными препаратами. Остатки раствора и использованные материалы следует уничтожить.

Инструкция по подготовке и проведению инъекции препарата Хумира^® в однодозовом шприце

1) Перед проведением инъекции следует тщательно вымыть руки, затем достать из упаковки и положить на чистую поверхность один шприц с препаратом Хумира^® и одну пропитанную спиртом салфетку. Убедиться, что срок хранения препарата Хумира^®, указанный на шприце не истек.

2) Далее следует выбрать место для инъекции на животе или передней поверхности бедра. Места инъекций и стороны следует менять, каждое следующее место введения должно отступать от предыдущего как минимум на 3 см. Нельзя вводить препарат в место, где наблюдается болезненность, покраснение, уплотнение или кровоподтек. Эти признаки могут указывать на наличие инфекции. Место укола необходимо обработать спиртовой салфеткой круговыми движениями.

3) Шприц не встряхивать. Следует снять колпачок с иглы, не дотрагиваясь до иглы и избегая прикосновения к другим поверхностям. Одной рукой взять в складку обработанную кожу, в другую руку взять шприц, держа его под углом в 45° к поверхности кожи, градуированной поверхностью вверх. Одним быстрым движением полностью ввести иглу в кожную складку. После введения иглы складку кожи отпустить. Ввести весь раствор в течение 2-5 сек. Когда шприц будет пустым, вынуть иглу из кожи, под тем же углом. Кусочком марли слегка прижать область инъекции в течение 10 сек, но ни в коем случае не тереть поверхность. Из места инъекции может выделиться небольшое количество крови. При желании можно воспользоваться пластырем. После инъекции шприц повторно не использовать.

Инструкция по подготовке и проведению инъекции препарата Хумира^® во флаконе

1) Следует убедиться в том, что известно необходимое для введения количество (объем) препарата.

Перед проведением инъекции следует тщательно вымыть руки, затем достать из картонной упаковки одну коробку, содержащую один шприц, одну насадку на флакон, один флакон, две спиртовые салфетки и одну иглу. Если в картонной упаковке осталась еще одна коробка с набором для следующей инъекции, следует немедленно убрать ее в холодильник. Следует убедиться, что срок годности препарата, указанный на коробке, не истек. Нельзя использовать набор после окончания его срока годности.

Положить один шприц объемом 1 мл, одну насадку на флакон, один флакон препарата Хумира^® для инъекций, две спиртовые салфетки, одну иглу на чистую поверхность, на данном этапе не нужно вытаскивать их из индивидуальной упаковки.

Препарат Хумира^® представляет собой прозрачную, бесцветную жидкость. Не использовать препарат, если жидкость мутная, содержит хлопья или частицы или изменила свой цвет.

2) Подготовить иглу, частично сняв с нее упаковку, открытую со стороны, ближайшей к желтому соединительному колпачку иглы. Снять упаковку ровно настолько, чтобы открыть желтый соединительный колпачок. Держать упаковку открытым концом вверх. Снять белый пластиковый колпачок с флакона так, чтобы увидеть верхнюю часть пробки флакона. Одной из спиртовых салфеток протереть пробку флакона. После этого не следует прикасаться к пробке флакона. Открыть упаковку насадки на флакон, но не вытаскивать ее из упаковки. Флакон следует держать пробкой вверх. Не вынимая насадку на флакон из упаковки, соединить ее с пробкой флакона, надавливая насадкой на пробку до тех пор, пока она не встанет с щелчком на место. Когда будет понятно, что насадка соединена с флаконом, можно снять с нее упаковку. Осторожно поставить флакон с насадкой на чистую рабочую поверхность. Не допускать падения флакона. Не следует прикасаться к насадке.

Подготовить шприц, частично сняв с него упаковку, открытую со стороны, ближайшей к белому шток-поршню. Снять упаковку ровно настолько, чтобы открыть белый шток-поршень, но не вытаскивать шприц из упаковки. Держать упаковку шприца и медленно вытянуть белый шток-поршень, так чтобы объем превышал необходимую дозу на 0.1 мл. (Например, если назначенная доза составляет 0.5 мл, вытянуть белый шток-поршень на 0.6 мл). Не следует вытягивать поршень дальше положения, соответствующего 0.9 мл, вне зависимости от назначенной дозы. Объем в соответствии с назначенной дозой будет скорректирован позднее. Нельзя вытягивать белый шток-поршень из шприца полностью.

Примечание: если белый шток-поршень полностью вынут из шприца, шприц использовать нельзя. Не следует пытаться вставить белый шток-поршень обратно.

Не следует использовать белый шток-поршень, чтобы вынуть шприц из упаковки. Вытащить шприц из упаковки, при этом шток-поршень должен остаться в установленном положении. Нельзя опускать шприц. Следует крепко держать насадку на флакон. Введите наконечник шприца в насадку и поверните одной рукой шприц по часовой стрелке до упора. Не нужно затягивать. Держа флакон, нажать на шток-поршень и полностью опустить его. Этот шаг важен для получения правильной дозы препарата. Удерживая белый шток-поршень внутри, перевернуть шприц с флаконом. Медленно потянуть на себя белый шток-поршень до отметки, на 0.1 мл превышающей требуемую дозу. Это важно для получения правильной дозы. Доза будет скорректирована на этапе 4. Если назначенная доза составляет 0.5 мл, вытяните белый шток-поршень на 0.6 мл. Жидкость из флакона начнет заполнять шприц. Надавить на белый шток-поршень, так чтобы вернуть жидкость во флакон. Снова медленно потянуть на себя белый шток-поршень до отметки, на 0.1 мл превосходящей требуемую дозу, это важно для получения правильной дозы и предотвращения образования пузырьков воздуха и воздушных зазоров. Если в шприце остались пузырьки воздуха или воздушные зазоры, можно повторить описанную процедуру до 3 раз. Не нужно трясти шприц. Все еще держа шприц вертикально, отсоединить насадку на флакон вместе с флаконом, повернув адаптер флакона другой рукой. Убедиться в том, что вместе с флаконом от шприца отсоединена и насадка. Нельзя прикасаться к кончику шприца. Если вблизи кончика шприца заметны крупные пузырьки воздуха или воздушные зазоры, нужно медленно надавить на белый шток-поршень до тех пор, пока жидкость не начнет заполнять кончик шприца. Не нажимать на белый шток-поршень после достижения отметки необходимой дозы. (Например, если назначенная доза составляет 0.5 мл, не нажимать на белый шток-поршень после достижения отметки 0.5 мл. Следует убедиться в том, что объем жидкости, оставшейся в шприце, по крайней мере, не меньше назначенной дозы. Если оставшийся объем меньше назначенной дозы, не используйте этот шприц.

Свободной рукой следует взять упаковку с иглой таким образом, чтобы желтый соединительный колпачок был направлен вниз. Держа шприц направленным вверх, ввести кончик шприца в желтый соединительный колпачок иглы и повернуть шприц до упора. Теперь игла соединена с шприцом. Снять упаковку с иглы, но не удалять защитный колпачок иглы. Положить шприц на чистую рабочую поверхность. Незамедлительно следует переходить к выбору области для инъекции и подготовке дозы.

3) Выбрать область на бедре или животе. Новое место инъекции должно находиться на расстоянии, по крайней мере, 3 см от предыдущего места введения препарата. Нельзя вводить препарат в область, где наблюдается покраснение кожи, ее уплотнение или синяки. Эти изменения могут свидетельствовать об инфицировании. Для снижения риска инфицирования обработать область инъекции второй спиртовой салфеткой. Не следует прикасаться к области введения препарата до инъекции.

4) Взять шприц таким образом, чтобы игла была направлена вверх. Другой рукой перекинуть розовый колпачок иглы к шприцу. Снять защитный колпачок, потянув его вверх другой рукой. Нельзя прикасаться к игле, класть шприц после того, как сняли с иглы колпачок. Не следует надевать на иглу чистый защитный колпачок. Шприц следует держать на уровне глаз, при этом игла должна быть направлена вверх. Нужно четко видеть количество препарата в шприце. Нельзя допускать попадания препарата в глаза. Еще раз нужно проверить, какое количество препарата нужно отмерить. Аккуратно надавить на белый шток-поршень таким образом, чтобы в шприце осталось назначенное количество препарата. Избыток препарата может выйти из иглы. Не следует промокать иглу или шприц.

5) Свободной рукой осторожно собрать складку кожи обработанной области и держать ее крепко. Другой рукой взять шприц под углом 45° к коже. Одним быстрым, коротким движением полностью ввести иглу в кожу. Отпустить кожную складку. Надавить на белый шток-поршень, чтобы ввести препарат. Ввести все лекарство полностью. Когда шприц окажется пустым, нужно удалить иглу из кожи. Следует вынимать иглу под тем же углом, под каким ее вводили. Аккуратно накинуть розовый колпачок на иглу до щелчка. Положить шприц с иглой на рабочую поверхность. Не следует надевать чистый колпачок на иглу. После инъекции шприц, флакон, иглу, колпачок иглы и насадку на флакон повторно не использовать. Кусочком марли надавить на область введения препарата в течение 10 секунд. Может быть небольшое кровотечение. Не следует тереть место инъекции. Область инъекции можно заклеить пластырем.

Если очередная инъекция препарата Хумира^® была случайно пропущена, необходимо провести инъекцию сразу, как только это будет обнаружено. Следующая инъекция должна быть проведена в соответствии с запланированным ранее графиком.

Данные клинических испытаний

Приблизительно у 14% пациентов можно ожидать развитие реакций в месте введения препарата, как одних из наиболее часто встречающихся побочных эффектов при введении адалимумаба в контролируемых клинических исследованиях.

Побочные эффекты возможно причинно-связанные с применением препарата, как клинические, так и лабораторные, приведены с указанием частоты: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, но <1/10), нечастые (≥1/1000, но <1/100), редкие (≥1/10 000, но <1/1000). Включена наивысшая частота, наблюдаемая среди различных показаний.

Инфекции: очень частые - инфекции дыхательных путей (включая инфекции верхних и нижних дыхательных путей, пневмонию, синусит, фарингит, назофарингит и герпес-вирусную пневмонию); частые - генерализованные инфекции (включая сепсис, кандидоз и грипп), инфекции ЖКТ (включая вирусный гастроэнтерит), инфекции кожи и мягких тканей (включая паронихий, целлюлит, импетиго, некротизирующий фасциит и опоясывающий лишай), инфекции уха, инфекции полости рта (включая простой герпес, оральный герпес и поражения зубов), инфекции половой сферы (включая вульвовагинальную микотическую инфекцию), инфекции мочевыделительного тракта (включая пиелонефрит); нечастые - оппортунистические инфекции и туберкулез (включая кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и комплекс инфекций, вызываемых Mycobacterium avium), неврологические инфекции (включая вирусный менингит), инфекции глаза, бактериальные инфекции, инфекции суставов.

Новообразования: частые - доброкачественные новообразования, рак кожи, кроме меланомы (включая базально-клеточную карциному и чешуйчато-клеточную карциному); нечастые - лимфома, паренхиматозные новообразования, новообразования (включая рак груди, новообразования легкого и щитовидной железы), меланома.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень частые - лейкопения (включая нейтропению и агранулоцитоз), анемия; частые - тромбоцитопения, лейкоцитоз; нечастые - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; редкие - панцитопения.

Со стороны иммунной системы: частые - реакции гиперчувствительности, сезонная аллергия.

Со стороны обмена веществ: очень частые - повышение уровня липидов; частые - гипокалиемия, повышение уровня мочевой кислоты, аномальный уровень натрия, гипокальциемия, гипергликемия, гипофосфатемия, дегидратация.

Со стороны нервной системы: очень частые - головная боль; частые - парестезии (включая гипестезии), мигрень, невралгия седалищного нерва, изменения настроения (включая депрессию), раздражительность, бессонница, головокружение; нечастые - тремор, невропатия; редкие - рассеянный склероз.

Со стороны органов чувств: частые - конъюнктивит, нарушения зрения; нечастые - блефарит, отек века, диплопия, глухота, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - артериальная гипертензия, приливы, гематомы, тахикардия; нечастые - аритмия, застойная сердечная недостаточность, артериальная окклюзия, тромбофлебит, аневризма аорты; редкие - остановка сердца.

Со стороны дыхательной системы: частые - кашель, астма, диспноэ; нечастые - ХОБЛ, интерстициальные заболевания легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые - тошнота, рвота, боль в животе, повышение активности печеночных ферментов; частые - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту (sicca syndrome), желудочно-кишечные кровотечения; нечастые - панкреатит, дисфагия, отек лица, холецистит, холестаз, повышение концентрации билирубина, печеночный стеатоз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень частые - сыпь (в т.ч. эксфолиативная); частые - зуд, крапивница, кровоизлияния (в т.ч. пурпура), дерматит (в т.ч. экзема), ломкость ногтей, гипергидроз; нечастые - ночная потливость, рубцы.

Со стороны костно-мышечной системы: очень частые - костно-мышечная боль; частые - мышечные спазмы; нечастые - рабдомиолиз, системная красная волчанка.

Со стороны мочеполовой системы: частые - гематурия, почечная недостаточность; нечастые - никтурия, эректильная дисфункция.

Со стороны лабораторных показателей: частые - нарушения показателей свертывания крови (включая увеличение АЧТВ), положительные тесты на аутоантитела (включая антитела к двойной спирали ДНК), увеличение уровня ЛДГ.

Реакции в месте инъекции: очень частые - реакции в месте инъекции (включая эритему).

Прочие: частые - боль в грудной клетке, отеки; нечастые - воспаление, ухудшение заживления ран.

Данные клинических испытаний при ювенильном идиопатическом артрите

В основном, побочные реакции у детей по типу и частоте были такими же, как у взрослых.

Реакции в месте инъекции: в базовых исследованиях у 14% пациентов - эритема и/или зуд, кровотечение, боль, припухлость. В контрольной группе такие реакции развились у 8% пациентов. Большинство данных реакций оценивались как слабые и не требовали прекращения приема препарата.

Инфекции: в контролируемых исследованиях уровень инфекционных осложнений составлял 1.50 на одного пациента в год при лечении адалимумабом и 1.42 на одного пациента в год в контрольной группе пациентов. Частота серьезных инфекционных осложнений составляла 0.03 на одного пациента в год при лечении адалимумабом и 0.03 на одного пациента в год в контрольной группе пациентов. Инфекционные осложнения были в большинстве случаев представлены инфекциями верхних дыхательных путей, бронхитом и инфекциями мочевыделительного тракта. Большинство пациентов продолжали принимать адалимумаб после разрешения инфекции. В контролируемых открытых исследованиях адалимумаба сообщалось о серьезных инфекциях (включая редко возникающие смертельные инфекции), в частности о туберкулезе (включая милиарный и внелегочный) и инвазивных оппортунистических инфекциях (в т.ч. диссеминированном гистоплазмозе, пневмоцистной пневмонии, аспергиллезе и листериозе).

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные расстройства: в клинических исследованиях у 171 пациента с ювенильным идиопатическим артритом не наблюдалось злокачественных новообразований при наблюдении в течение 192.5 пациенто-лет. Во время контролируемых этапов базовых испытаний адалимумаба продолжительностью по меньшей мере 12 недель у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом, болезнью Крона, язвенным колитом и псориазом с активностью от слабой до сильно выраженной, злокачественные новообразования, за исключением лимфомы и немеланомного рака кожи, наблюдались с частотой (с достоверностью 95%) 6.1 (3.7; 10.0) на 1000 пациентов в год среди 4527 пациентов, принимавших адалимумаб, в сравнении с 5.2 (2.5; 11.0) на 1000 пациентов в год среди 2730 пациентов контрольной группы (средняя продолжительность лечения составляла 5.4 месяцев при применении адалимумаба и 4 месяца в контрольной группе пациентов).

Частота (с достоверностью 95%) возникновения лимфом у пациентов применявших адалимумаб составляла 0.8 (0.2; 3.0) на 1000 пациенто-лет, в то время как в группе контроля частота составила 1.5 (0.4; 6.0).

Частота (с достоверностью 95%) рака кожи, кроме меланомы, составляла 9.5 (6.4; 14.1) на 1000 пациенто-лет среди пациентов, принимавших адалимумаб, и 3.7 (1.6; 9.0) на 1000 пациентов в год среди пациентов контрольной группы. Из общего числа случаев рака кожи чешуйчато-клеточные карциномы возникали с частотой (с достоверностью 95%) 3.0 (1.5; 6.1) на 1000 пациентов в год среди пациентов, принимавших препарат адалимумаб, и 0.7 (0.1; 5.3) на 1000 пациентов в год среди пациентов контрольной группы.

Наблюдаемая частота злокачественных новообразований, за исключением лимфом и немеланомного рака кожи, составляла около 8.2 на 1000 пациентов в год в контролируемой части клинического испытания и проводящихся открытых исследований. Наблюдаемая частота рака кожи кроме меланомы составляла около 10.2 на 1000 пациентов в год, наблюдаемая частота лимфомы была около 1.3 на 1000 пациентов в год. Средняя продолжительность этих исследований составляла около 3.2 лет и включала 5331 пациентов, которые принимали адалимумаб по меньшей мере 1 год или у которых развилось злокачественное новообразование в течение 1 года от начала терапии, охватывая 21800 пациенто-лет.

Аутоантитела: на I-V этапах исследования ревматоидного артрита проводился анализ сыворотки крови пациентов на аутоантитела. В достоверных контролируемых испытаниях сообщалось, что у 11.9% пациентов, которые принимали препарат адалимумаб, и у 8.1% пациентов, принимавших плацебо, и пациентов контрольной группы, у которых были изначально отрицательные титры антинуклеарных антител, положительные титры появились на 24 неделе. У 2 из 3989 пациентов, принимавших адалимумаб в исследованиях ревматоидного артрита, псориатического артрита и анкилозирующего спондилита, развились клинические проявления волчаночно-подобного синдрома. Состояние пациентов улучшилось после отмены лечения. Ни у одного из пациентов не развился люпус-нефрит или симптомы поражения ЦНС. Влияние длительного применения адалимумаба на развитие аутоиммунных заболеваний остается неизученным.

Псориаз: развитие или ухудшение течения псориаза. Описываются случаи появления псориаза, включая пустулезный псориаз и ладонно-подошвенный псориаз, и случаи ухудшения существующего псориаза при применении всех блокаторов ФНО, включая адалимумаб. Многие из этих пациентов принимали иммуносупрессанты (в т.ч. метотрексат, кортикостероиды) в качестве сопутствующего лечения. Некоторым из этих пациентов требовалась госпитализация. У большинства пациентов наступило улучшение состояния после отмены блокаторов ФНО. У некоторых пациентов наступил рецидив псориаза после повторного начала приема различных блокаторов ФНО. Отмену адалимумаба следует осуществлять в тяжелых случаях и тогда, когда нет улучшения, либо есть ухудшение в ответ на проводимое местное лечение.

Побочные эффекты, связь которых с приемом препарата не доказана

Инфекции и инвазии: дивертикулит.

Доброкачественные, злокачественные и неклассифицированные новообразования (включая кисты и полипы): гепатоспленарная T-клеточная лимфома, лейкемия.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия, саркоидоз.

Со стороны нервной системы: демиелинизирующие заболевания (в т.ч. неврит зрительного нерва, синдром Гийена-Барре); цереброваскулярные расстройства.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: легочная эмболия, инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: плевральный выпот, легочный фиброз.

Со стороны пищеварительной системы: перфорация кишечника, реактивация вируса гепатита В.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожный васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, возникновение или ухудшение псориаза (включая ладонно-подошвенный пустулярный псориаз), отек Квинке (ангионевротический отек), многоформная эритема, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: волчаночно-подобный синдром.

— инфекционные заболевания, в т.ч. туберкулез;

— совместный прием с препаратами анакинра и абатацепт;

— беременность;

— период кормления грудью;

— детский и подростковый возраст до 18 лет, кроме пациентов в возрасте от 4 до 17 лет с ювенильным идиопатическим артритом;

— гиперчувствительность к адалимумабу или вспомогательным компонентам препарата, в т.ч. к латексу.

С осторожностью следует назначать препарат при рецидивирующих инфекциях в анамнезе, носительстве вируса гепатита В, злокачественных новообразованиях (в т.ч. в анамнезе), при сердечной недостаточности, демиелинизирующих заболеваниях нервной системы (в т.ч. в анамнезе), пациентам старше 65 лет.

Препарат Хумира^® противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Адекватных и строго контролируемых исследований применения препарата у беременных женщин не проводилось. В экспериментальных исследованиях на животных в дозах до 100 мг/кг признаков повреждающего действия адалимумаба на плод выявлено не было.

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать зачатия во время лечения препаратом Хумира^®.

Эффекты препарата Хумира^® на родовую деятельность и роды не известны.

Сведений о выведении адалимумаба с грудным молоком или его всасывании нет. Многие лекарственные вещества и иммуноглобулины проникают в грудное молоко. Учитывая риск развития серьезных побочных эффектов у новорожденного, целесообразно прекратить кормление грудью или отменить препарат, принимая во внимание его важность для матери.

Адалимумаб не изучался у детей до 4 лет, данные по применению препарата у детей с массой тела менее 5 кг ограничены. Эффективность и безопасность применения адалимумаба у детей доказаны только для лечения ювенильного идиопатического артрита.

Частота возникновения серьезных инфекций среди пациентов старше 65 лет, принимавших адалимумаб, была выше, чем у пациентов моложе 65 лет. 10.8% от общего числа пациентов, принимавших адалимумаб, было старше 65 лет и приблизительно 2.3% было старше 75. Адалимумаб следует назначать с осторожностью у пожилых пациентов в связи с высокой вероятностью возникновения инфекционных заболеваний. Различий в эффективности у данной группы пациентов по сравнению с более молодыми пациентами не выявлено, корректировка дозы не требуется.

Инфекции

Применение адалимумаба не следует начинать у пациентов с активными инфекционными заболеваниями, включающими хронические или очаговые инфекции, до купирования инфекции. У пациентов, у которых был контакт с возбудителем туберкулеза, больным или носителем туберкулеза, а также пациентов, посещавших места с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом или такими эндемичными микозами, как гистоплазмоз, кокцидиомикоз или бластомикоз, риск и целесообразность терапии адалимумабом должны оцениваться до начала терапии. Как и в случае с другими блокаторами ФНО, пациенты должны быть тщательно обследованы по поводу инфекционных заболеваний до, во время и после лечения адалимумабом.

Пациенты, у которых развилось инфекционное заболевание во время лечения адалимумабом, должны быть выявлены и полностью обследованы. Применение адалимумаба должно быть приостановлено, если у пациента развивается серьезное инфекционное осложнение или сепсис, при этом соответствующая антибактериальная и противогрибковая терапия должна проводиться до излечения инфекционного заболевания.

С осторожностью следует назначать адалимумаб пациентам с рецидивирующими инфекциями в анамнезе и при наличии условий, предрасполагающих к инфекционным осложнениям.

Туберкулез

Риск развития активного туберкулеза или активации латентного туберкулеза имеется при приеме всех блокаторов ФНО, в т.ч. адалимумаба. Частота реактивации туберкулеза была особенно выше при дозах адалимумаба, превышавших рекомендованные значения.

До начала терапии адалимумабом все пациенты должны быть обследованы на предмет как активной, так и на неактивной (латентной) туберкулезной инфекции. Эта оценка должна включать подробный анамнез заболевания, с учетом возможных контактов с больными активными формами туберкулеза и предыдущей или текущей иммуносупрессивной терапией, а также необходимые скрининговые обследования (в т.ч. рентгенография органов грудной клетки, туберкулиновый тест). Лечение скрытой туберкулезной инфекции должно быть проведено до начало терапии адалимумабом. Если диаметр папулы после кожной туберкулиновой пробы на скрытую туберкулезную инфекцию больше 5 мм, то эта проба считается положительной, даже если до этого проводилась вакцинация БЦЖ.

Возможность наличия неустановленной скрытой (латентной) туберкулезной инфекции должна приниматься во внимание особенно у тех пациентов, которые иммигрировали из страны с высокой заболеваемостью туберкулезом или путешествовали в такую страну, либо у тех, кто был в контакте с больным активной формой туберкулеза.

Если диагностирован активный туберкулез, нельзя начинать терапию адалимумабом. В том случае, если диагностирован латентный туберкулез, следует проводить противотуберкулезную профилактику до начала лечения адалимумабом. Противотуберкулезная терапия до начала лечения адалимумабом также должна назначаться тем пациентам, которые были подвержены факторам риска туберкулеза, даже при отрицательной туберкулиновой пробе. Решение о проведении противотуберкулезной терапии у таких пациентов должно приниматься только с учетом риска, как скрытой туберкулезной инфекции, так и риска проведения противотуберкулезной терапии. Лечение назначается фтизиатром.

Противотуберкулезное лечение пациентов с латентной туберкулезной инфекцией снижает риск реактивации туберкулеза при лечении этих пациентов адалимумабом. Однако риск развития активного туберкулеза или активации латентного
туберкулеза существует даже у пациентов, прошедших скрининг и/или профилактическую противотуберкулезную терапию, поэтому необходимо тщательное наблюдение за пациентом в процессе терапии с целью своевременного выявления симптомов активного туберкулеза, особенно ввиду того, что тесты на скрытую туберкулезную инфекцию часто бывают ложнонегативными. Риск ложнонегативных результатов внутрикожных туберкулиновых проб должен приниматься во внимание особенно у больных в тяжелом состоянии или иммунокомпрометированных больных.

С этой целью рекомендуется проводить повторную реакцию Манту через 7-21 день после первой.

Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения к врачу при появлении симптомов (персистирующий кашель, потеря массы тела, субфебрильная лихорадка), указывающих на развитие туберкулезной инфекции.

Другие оппортунистические инфекции

У пациентов, получавших адалимумаб, наблюдались оппортунистические инфекции, включающие грибковые инфекции. Эти инфекции требуют своевременной диагностики и адекватного лечения.

Пациенты, у которых возникает лихорадка, недомогание, потеря массы тела, обильное потоотделение, кашель, одышка и/или инфильтраты в легких на рентгенограмме, либо другие выраженные системные нарушения с развитием шокового состояния либо без него, должны немедленно обратиться к врачу для проведения диагностических мероприятий. У пациентов, которые пребывали в зонах, эндемичных по различным микозам, следует предполагать развитие грибковых инфекций. Такие пациенты находятся в группе риска развития гистоплазмоза или другой грибковой инфекции, и врачи, следовательно, должны проводить эмпирическую противогрибковую терапию до определения патогена(-ов). Анализы антиген-антитело на гистоплазмоз могут быть отрицательными у некоторых пациентов с активной инфекцией. По возможности, решение о назначении эмпирической противогрибковой терапии у таких пациентов должно приниматься после консультации врачом с квалификацией в диагностике и лечении грибковых инфекций, при этом следует принимать во внимание как риск тяжелой грибковой инфекции, так и риск противогрибковой терапии. Пациентам, у которых развилась тяжелая грибковая инфекция, рекомендуется прекратить прием блокаторов ФНО до момента излечения инфекции.

Реактивация гепатита В

Применение блокаторов ФНО связано с риском реактивации вируса гепатита В (ВГВ) у пациентов, которые являются хроническими носителями этого вируса. В некоторых случаях реактивация ВГВ, возникающая в связи с приемом блокаторов ФНО, приводила к летальному исходу. Большая часть этих случаев возникала у пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые подавляли иммунную систему, что также могло внести свой вклад в реактивацию ВГВ. У пациентов с риском ВГВ инфекции должна проводиться диагностика первичных симптомов ВГВ инфекции до начала терапии блокаторами ФНО. Следует с осторожностью назначать блокаторы ФНО тем пациентам, которые являются носителями ВГВ. Те пациенты, которые являются носителями ВГВ и нуждаются в лечении блокаторами ФНО, должны быть тщательно обследованы для выявления признаков активной ВГВ инфекции во время терапии и через несколько месяцев после окончания терапии. Отсутствуют достоверные данные о безопасности или эффективности лечения носителей ВГВ противовирусными препаратами совместно с блокаторами ФНО для предотвращения реактивации ВГВ. У пациентов, у которых развивается реактивация ВГВ, применение адалимумаба следует приостановить, и должна быть начата эффективная противовирусная терапия с соответствующим поддерживающим лечением.

Неврологические осложнения

Применение блокаторов ФНО, включая адалимумаб, связано с редкими случаями возникновения или осложнения клинических проявлений и/или рентгенологических признаков демиелинизирующих заболеваний ЦНС, включая рассеянный склероз и периферические демиелинизирующие заболевания, включая синдром Гийена-Барре. Следует с осторожностью назначать адалимумаб пациентам с демиелинизирующими заболеваниями центральной и периферической нервной системы текущими или в анамнезе.

Злокачественные новообразования

Существует более высокий риск развития лимфомы у пациентов с ревматоидным артритом, который характеризуется длительным, тяжелым воспалением, что осложняет оценку степени риска. Во время длительных открытых клинических исследований адалимумаба средний уровень злокачественных образований был сходен с тем, который ожидался для общей популяции данного возраста, пола и расы. На основании имеющихся данных нельзя исключить возможный риск развития лимфом или других злокачественных новообразований у пациентов, применяющих блокаторы ФНО.

Сообщалось о злокачественных новообразованиях, часть которых приводит к летальному исходу, у детей и взрослых, получавших лечение блокаторами ФНО. Приблизительно в половине случаев развивались лимфомы, как ходжкинские, гак и неходжкинские. В других случаях были представлены различные злокачественные новообразования, включая редкие злокачественные новообразования, связанные с иммуносупрессией. Злокачественные новообразования возникали в среднем через 30 месяцев терапии. Большинство пациентов получали сопутствующее лечение иммунодепрессантами.

Имеются редкие постмаркетинговые сообщения о гепатоспленарной Т-клеточной лимфоме (ГСТКЛ), редкой агрессивной лимфоме, которая возникала у пациентов, лечившихся адалимумабом, и нередко приводила к летальному исходу. Большинство пациентов изначально получали терапию инфликсимабом, а также сопутствующую терапию воспалительных заболеваний толстого кишечника азатиоприном или 6-меркаптопурином. Причинно-следственная связь ГСТКЛ с приемом адалимумаба не доказана.

Не проводилось исследований, включающих пациентов с анамнезом злокачественных новообразований, либо в ходе которых лечение адалимумабом продолжалось у пациентов с развившимся злокачественным новообразованием. Таким образом, следует проявлять дополнительную осторожность при применении адалимумаба у таких пациентов.

Все пациенты, и в особенности пациенты, ранее получавшие продолжительную терапию иммунодепрессантами или ПУВА-терапию псориаза, должны обследоваться на наличие не связанного с меланомой рака кожи, который развился до или во время лечения адалимумабом.

Случаи острого или хронического лейкоза описывались в связи с постмаркетинговым применением блокаторов ФНО для лечения ревматоидного артрита и по другим показаниям. У пациентов с ревматоидным артритом выше риск развития лейкоза (до двукратного), чем в общей популяции, даже в отсутствие терапии блокаторами ФНО.

Аллергия

Серьезные аллергические реакции, связанные с приемом адалимумаба, были редки во время клинических исследований. В постмаркетинговых наблюдениях серьезные аллергические реакции, включающие анафилактический шок, после приема адалимумаба описывались очень редко. Если возникает анафилактическая реакция или другие серьезные аллергические реакции, следует немедленно прекратить введение адалимумаба и назначить соответствующую противоаллергическую терапию.

Чехол иглы шприца содержит натуральную резину (латекс). Это может привести к тяжелым аллергическим реакциям у пациентов, чувствительных к латексу.

Гематологические осложнения

Имелись редкие сообщения о развитии панцитопении, включая апластическую анемию при применении блокаторов ФНО. Редко сообщалось о побочных эффектах со стороны системы крови, включающих значительную цитопению (в т.ч. тромбоцитопению, лейкопению) при лечении адалимумабом. Причинно-следственная связь этих сообщений с приемом адалимумаба остается неясной. Всем пациентам следует рекомендовать незамедлительно обратиться к врачу, если у них развиваются симптомы, указывающие на нарушения системы крови (в т.ч. персистирующая лихорадка, гематомы, кровотечение, бледность) при лечении адалимумабом. При подтвержденных значительных гематологических нарушениях лечение адалимумабом следует приостановить.

Сочетание с анакинрой

Тяжелые инфекции наблюдались в клинических исследованиях при совместном применении анакинры и другого блокатора ФНО, этанерцепта, при этом не наблюдалось улучшения клинического эффекта по сравнению с применением этанерцепта в качестве монотерапии. Исходя из природы нежелательных явлений, наблюдаемых при комбинации этанерцепта и анакинры, аналогичные интоксикации могут возникать при комбинации анакинры с другими блокаторами ФНО. Таким образом, одновременная терапия адалимумаба с анакинрой противопоказана.

Сочетание с абатацептом

Совместное применение блокаторов ФНО и абатацепта связано с увеличением риска инфекционных заболеваний, включая тяжелые инфекции, по сравнению с применением только блокаторов ФНО. Увеличения клинического эффекта при применении этой комбинации не наблюдается. Таким образом, комбинированное применение блокаторов ФНО и абатацепта противопоказано.

Вакцинация

Пациентам с ювенильным артритом рекомендуется по возможности пройти полную вакцинацию в соответствии с текущим графиком иммунизации до начала терапии адалимумабом. Пациенты, принимающие адалимумаб, могут получать попутно вакцинацию, за исключением живых вакцин.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН)

Не проводилось исследований применения адалимумаба у пациентов с ЗСН, однако при клинических испытаниях другого блокатора ФНО, наблюдался более высокий уровень связанных с ЗСН нежелательных реакций, включая развитие ЗСН и прогрессирование ЗСН. Случаи прогрессирования ЗСН также описывались у пациентов, принимающих адалимумаб. Следует с осторожностью назначать адалимумаб пациентам с сердечной недостаточностью и проводить тщательное наблюдение за такими пациентами.

Аутоиммунные процессы

Лечение адалимумабом может приводить к формированию аутоиммунных антител. Влияние длительного лечения на развитие аутоиммунных заболеваний не изучено. Если у пациента развиваются симптомы, предполагающие волчаночноподобный синдром в результате лечения адалимумабом, следует прекратить применение препарата.

Пациенты пожилого возраста

Частота возникновения серьезных инфекций среди пациентов старше 65 лет, принимавших адалимумаб, была выше, чем у пациентов моложе 65 лет. 10.8% от общего числа пациентов, принимавших адалимумаб, было старше 65 лет и приблизительно 2.3% было старше 75. Адалимумаб следует назначать с осторожностью у пожилых пациентов в связи с высокой вероятностью возникновения инфекционных заболеваний. Различий в эффективности у данной группы пациентов по сравнению с более молодыми пациентами не выявлено, корректировка дозы не требуется.

Использование в педиатрии

Адалимумаб не изучался у детей до 4 лет, данные по применению препарата у детей с массой тела менее 5 кг ограничены. Эффективность и безопасность применения адалимумаба у детей показана только для лечения ювенильного идиопатического артрита.

Максимальная переносимая доза адалимумаба у человека не установлена. Повторное применение адалимумаба в дозах до 10 мг/кг не сопровождалось токсическими эффектами, требовавшими уменьшения дозы.

В случае передозировки необходимо контролировать побочные реакции и немедленно начинать адекватное симптоматическое лечение.

У больных ревматоидным артритом, получающих метотрексат, нет необходимости в коррекции дозы адалимумаба или метотрексата. Вместе с тем метотрексат при однократном и повторном применении снижает клиренс адалимумаба на 29% и 44% соответственно. Взаимодействие адалимумаба с другими препаратами, помимо метотрексата, в фармакокинетических исследованиях не изучалось. В клинических исследованиях не отмечено признаков взаимодействия адалимумаба с другими базисными средствами (сульфасалазин, гидрохлорохин, лефлуномид и парентеральные препараты золота), ГКС, салицилатами, НПВС и анальгетиками.

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°C; не замораживать. Срок годности - 2 года.